Nommé en mai 2017 ministre de la Cohésion des territoires, Richard Ferrand est très vite épinglé par le Canard enchaîné qui révèle qu’en 2011, les Mutuelles de Bretagne, qu’il dirigeait alors, avaient loué des locaux commerciaux appartenant à sa compagne. Il quitte le gouvernement le 19 juin 2017. Et est mis en examen dans cette affaire en septembre 2019 pour prise illégale d'intérêts. Richard Ferrand est aujourd'hui président de l'Assemblée nationale.

Sylvie Goulard, ministre des Armées, quitte le gouvernement le 21 juin 2017, suivie de François Bayrou, ministre de la Justice, et de Marielle de Sarnez, ministre des Affaires européennes. Tous trois issus des rangs du MoDem, ils sont empêtrés dans l’affaire des emplois fictifs présumés au Parlement européen. Sylvie Goulard et Marielle de Sarnez sont mises en examen pour détournement de fonds publics, François Bayrou pour complicité de détournement de fonds publics.

Le 16 juillet 2019, le ministre d’État à la Transition écologique, François de Rugy, démissionne après des révélations de Mediapart concernant son train de vie supposé fastueux, photos de homards et champagne à l’appui. Mais il s’est depuis estimé "blanchi" par les enquêtes du gouvernement et de l’Assemblée concernant le montant des travaux dans son logement de fonction au ministère, et les dîners fastueux lorsqu’il présidait l’Assemblée nationale. Il s’est engagé toutefois à rembourser trois de ces dîners jugés d’un "niveau manifestement excessif" par l’enquête.

Ministre de la Transition écologique et solidaire, Nicolas Hulot annonce le 28 août 2018 qu’il quitte le gouvernement, déplorant un isolement sur ses dossiers et une influence excessive des lobbies sur l’Élysée. Il annonce sa décision à la radio, sans avoir prévenu l’exécutif : "C'est une décision d'honnêteté et de responsabilité", insiste-t-il.

La ministre des Sports Laura Flessel annonce le 4 septembre 2018 son départ du gouvernement pour des "raisons personnelles". Mais selon le Canard enchaîné et Mediapart, sa mise en retrait serait en réalité liée à sa situation fiscale de son mari...

Le ministre de l’Intérieur Gérard Collomb, qui avait maladroitement fait savoir qu’il quitterait le gouvernement au printemps 2019 pour préparer sa candidature à la mairie de Lyon, anticipe finalement son départ le 1er octobre 2018. Mais Emmanuel Macron refuse sa démission ! Gérard Collomb tient toutefois tête et dit à la presse maintenir sa décision, contraignant le président à finalement l'accepter, le 3 octobre.

Le 16 octobre 2018, l’Élysée procède à un remaniement marqué par quatre départs : de gauche à droite et de haut en bas : Stéphane Travert (ministre de l'Agriculture), Françoise Nyssen (ministre de la Culture), Jacques Mézard (ministre de la Cohésion des territoires), et Delphine Gény-Stephann (secrétaire d'État auprès du ministre de l'Économie et des finances).

Le 27 mars 2019, l’Elysée annonce les départs des ministres Nathalie Loiseau (ministre des Affaires européennes), Benjamin Griveaux (le porte-parole du gouvernement) et Mounir Mahjoubi (secrétaire d'État en charge du Numérique), la première pour sa campagne aux élections européennes de mai 2019 et les deux autres briguant l’investiture LREM pour les municipales de 2020 à Paris.